O estrogênio e sua rede de receptores são fortes candidatos a serem reguladores de sistemas bioenergéticos em circuitos neurais do cérebro e, simultaneamente, serem afetados pela transição da perimenopausa. O estrogênio utiliza um complexo repertório de receptores e vias de sinalização para ativar e regular as respostas moleculares e genômicas necessárias para a função neurológica celular, organísmicas (que se expressa de forma natural e autêntica) e, em última análise, o nível sérico no corpo todo. Além disso, bioquímica, genômica e bioinformática indicam uma interação sinérgica de vias de sinalização reguladoras entre estrogênio e insulina existentes no cérebro. As capacidades bioenergéticas dentro e através de circuitos neurais tanto poderiam apoiar as funções de vários circuitos e, simultaneamente, criar um conectoma (O conectoma é o conjunto das ligações entre os neurônios) energético entre e através dos circuitos neurais.
Dentro do cérebro, a sinalização de estrogênio contribui para processos bioenergéticos dentro do sistema inteiro, incluindo o transporte de glicose, o metabolismo da glicose, a respiração mitocondrial e a produção de ATP (adenosina trifosfato)(Fig. 4). Uma porção do sistema bioenergético do cérebro de roedor é ligada ao estrogênio, como evidenciada pelo fato de que a perda de estrogênio por remoção cirúrgica dos ovários ou alterações endócrinas resultantes do envelhecimento reprodutivo em um declínio de 15-25% na função metabólica no cérebro. Durante as fases iniciais da senescência reprodutiva ou perimenopausa no roedor, o sistema bioenergético neural sofre uma transformação, o que resulta em uma diminuição persistente no metabolismo da glicose no cérebro. Em roedoras, o hipometabolismo no cérebro foi demonstrado por uma queda na captação de glicose e na atividade de hexoquinase entre 6 e 9 meses de idade (imediatamente antes da transição para a senescência reprodutiva).
Essas alterações metabólicas foram acompanhadas por inativação de piruvato desidrogenase e da atividade complexa IV, que levou à insuficiência dos sistemas de conservação de energia mitocondriais nestes animais. O transporte e a utilização do lactato também diminuíram em paralelo com a diminuição do transporte de glicose, o que indica que o lactato (que é gerado a partir de glicose nos astrócitos) não é usado como uma fonte alternativa de combustível durante a transição para a senescência reprodutiva. Sinais de stresse oxidativo e danos dos radicais livres nas membranas lipídicas mitocondriais não são evidentes até que os animais tenham a transição por meio da perimenopausa reprodutiva senescente. Na periferia de roedoras com idades entre perimenopausa e roedoras pós-menopáusicas, a desregulação do sistema metabólico foi demonstrada por diminuição da tolerância à glicose, o que é indicativo de resistência à insulina.
Fig. 4: regulação de estrogênio mediada pelo sistema bioenergético.
A sinalização estrogênica suporta e sustenta o metabolismo da glicose no cérebro por regulação da expressão dos transportadores de glicose, o que resulta em aumento da absorção de glicose, estimulando o metabolismo da glicose, a fosforilação oxidativa mitocondrial e geração de ATP coletivamente como glicólise aeróbica. A glicose (1) é o principal combustível metabólico para o cérebro. O estrogênio regula o sistema bioenergético no cérebro através dos receptores de estrogênio, gper, ER-α e ER-β, e sua ativação de PI3K e a jusante as vias de sinalização Akt e MAPK-ERK. Quando a via de glicose é comprometida, por exemplo, durante a fome, a acetil-CoA pode ser gerada a partir de corpos cetônicos através cetogênese no fígado e transportado através do sangue para o cérebro através de transportadores de monocarboxilatos (2) ou a partir de ácidos gordos através de β-oxidação (3). Durante a transição da perimenopausa, os níveis neuronais de transportadores de glicose caem, que é coincidente com o aparecimento do hipometabolismo no cérebro.
O cérebro se adapta a este declínio na disponibilidade de glicose, aumentando a dependência de corpos cetônicos como combustível alternativo para gerar acetil-CoA necessária para a entrada no ciclo do TCA (4) e, finalmente, a geração de ATP por meio de complexos dos transportadores redoxes mitocondriais (5). Inicialmente, os corpos cetônicos são derivados a partir da periferia por metabolismo dos lipídios no fígado. A depleção de fontes periféricas de corpos cetônicos pode resultar em metabolismo de ácidos gordos derivadas do cérebro para gerar corpos cetônicos via β-oxidação nas células da glia (3). Abreviaturas: GP, glicose-6-fosfato; GPER, acoplados à proteína G de receptores de estrogênio 1; ER-α, α do receptor de estrogênio; ER-β, β receptor de estrogênio; HK, hexoquinase; α-KGDH, α-cetoglutarato dehydrongenase, IGF-1, factor de crescimento tipo insulina-1; IRS, o substrato do receptor da insulina; MCT, transportador monocarboxilato; PDH, piruvato-desidrogenase; De PI3K, fosfatidilinositol 3-quinase; SCOT; succinil-CoA-transferase CoA-3-cetoácido; SDH, succinato desidrogenase; TCA, ciclo de ácido tricarboxylic.
A remoção dos ovários em roedores fêmea resulta na pré-menopausa com déficits bioenergéticos que são semelhantes em magnitude às que ocorrem durante o envelhecimento reprodutivo. No entanto, existem diferenças cruciais entre o envelhecimento endócrino natural (i.é, mudanças naturais endócrinas em vez de envelhecimento cronológico) induzindo à menopausa cirurgicamente, e são evidentes nas diferenças entre os sistemas de modelos bioenergéticos destes processos em animais.
Em roedoras ooforectomizadas e primatas não humanos, os programas de envelhecimento parecem ser compactados ou acelerados, como indução de hipometabolismo, disfunção mitocondrial e estresse oxidativo que ocorrem simultaneamente. Os efeitos adversos de perda de hormônios do ovário no sistema bioenergético podem ser prevenidos pela administração de 17β-estradiol no momento da ooforectomia de macacas rhesus. As alterações da morfologia mitocondrial foram frequentemente indicativas de desenvolvimento de estresse oxidativo e ocorreram com um decréscimo concomitante do número de mitocôndrias no botão pré-sináptico, estes botões foram geralmente menores do que aqueles do envelhecimento normal das macacas não ooforectomizadas. A aparência da morfologia mitocondrial desenvolvida por estresse oxidativo foi associada com uma diminuição da função cognitiva mediada pelo córtex pré-frontal em animais ooforectomizadas.
Em contraste, o envelhecimento natural da glândula endócrina primata, não humano, do córtex pré-frontal levou à morfologia mitocondrial que foi associada com o aumento da capacidade respiratória, um aumento do número de conexões pré-sinápticas contendo mitocôndrias, um alargamento de conexões pré-sinápticas e preservação da administração da função cognitiva de estrogênio no momento da ooforectomia preservado o envelhecimento normal mitocondrial fenotípico e a função cognitiva em primatas não humanos, bem como para prevenir a conversão das mitocôndrias para um fenótipo associados ao estresse. Em resposta à privação de glicose, o cérebro na perimenopausa desloca-se para uma resposta bioenergética que é indicativa de longo prazo que é de jejum, a utilização de corpos cetônicos como um combustível de energia alternativa. Esta resposta é indicada por um aumento nos níveis de corpos cetônicos periféricos e os neuronais e os astrócitos transportadores monocarboxilato, bem como um aumento nos níveis de succinil-CoA mitocondrial: 3-cetoácido CoA transferase (SCOT), que é necessária para metabolizar os corpos cetônicos.
Em adição à utilização de corpos cetônicos periféricos como uma fonte alternativa de combustível, foi observado nos roedores que um aumento nos níveis de proteínas são necessários para metabolizar os ácidos gordos no cérebro. Estas proteínas, L-CPT1 (O-carnitina palmitoiltransferase 1, isoforma do fígado) e HADHA (trifuncional subunidade alfa da enzima, mitocondrial), são necessários para o transporte de ácidos gordos e a metabolização pela mitocôndria, respectivamente. HADHA converte ácidos gordos de cadeia longa, em acetil-CoA, que é o iniciador para a síntese de corpos cetônicos. Como nem ácidos gordos de colesterol nem de cadeia longa podem passar através da barreira hematoencefálica, o metabolismo de ácido gordo aumentado no cérebro é indicativo do aumento do catabolismo dos lipídios derivados do cérebro, o que pode perturbar as membranas celulares e reservatórios ricos em lipídios, tais como mielina, no cérebro.
Uma mudança no metabolismo, durante a perimenopausa, também é evidente nas mulheres e tem sido associado com o metabolismo desregulado de glicose e à resistência à insulina. Coletivamente, os dados pré-clínicos em modelos de roedores de análises clínicas na perimenopausa e do cérebro humano fêmea indicam que a transição é um processo na perimenopausa ordenado e sequencial, durante o qual o cérebro parece submeter-se à desmontagem das ligações entre a rede do sistema de receptor de estrogênio bioenergético. A separação da rede do receptor de estrogênio a partir do sistema bioenergético no cérebro também está associada com uma liberação de supressão de enzimas necessárias para metabolizar os corpos cetônicos. Esta perda de supressão permite o aparecimento de uma resposta adaptativa compensatória no cérebro, em que é necessário utilizar corpos cetônicos como um combustível alternativo (Fig. 4).
Dr. João Santos Caio Jr.
Endocrinologia – Neuroendocrinologista
CRM 20611
Dra. Henriqueta V. Caio
Endocrinologista – Medicina Interna
CRM 28930
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DOS AUTORES PROSPECTIVOS ET REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA.
Referências Bibliográficas:
Caio Jr, João Santos, Dr.; Endocrinologista, Neuroendocrinologista, Caio,H. V., Dra. Endocrinologista, Medicina Interna – Van Der Häägen Brazil, São Paulo, Brasil; Harlow, S. D. et al. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. Menopause 19, 387–395, (2012); Greendale, G. A., Ishii, S., Huang, M. H. & Karlamangla, A. S. Predicting the timeline to the final menstrual period: the study of women's health across the nation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98, 1483–1491 (2013); United States Census Bureau. World population by age and sex, (2014); Brinton, R. D., Gore, A. C., Schmidt, P. J. & Morrison, J. H. in Hormones, Brain and Behavior 2nd edn (eds Pfaff, D. W. et al.) 2199–2222 (Elsevier, 2009); Burger, H. G., Dudley, E. C., Robertson, D. M. & Dennerstein, L. Hormonal changes in the menopause transition. Recent Prog. Horm. Res. 57, 257–275 (2002); Paus, T., Keshavan, M. & Giedd, J. N. Why do many psychiatric disorders emerge during adolescence? Nat. Rev. Neurosci. 9, 947–957 (2008); Petricka, J. J. & Benfey, P. N. Reconstructing regulatory network transitions. Trends Cell Biol. 21, 442–451 (2011); Chen, L., Liu, R., Liu, Z. P., Li, M. & Aihara, K. Detecting early-warning signals for sudden deterioration of complex diseases by dynamical network biomarkers. Sci. Rep. 2, 342(2012); Wilson, R. S., Leurgans, S. E., Boyle, P. A. & Bennett, D. A. Cognitive decline in prodromal Alzheimer disease and mild cognitive impairment. Arch. Neurol. 68, 351–356 (2011); Ramagopalan, S. V., Dobson, R., Meier, U. C. & Giovannoni, G. Multiple sclerosis: risk factors, prodromes, and potential causal pathways. Lancet Neurol. 9, 727–739 (2010); Santoro, N. & Sutton-Tyrrell, K. The SWAN song: Study of Women's Health Across the Nation's recurring themes. Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 38, 417–423 (2011); Burger, H. et al. Nomenclature and endocrinology of menopause and perimenopause. Expert Rev. Neurother. 7 (11 Suppl.), S35–S43 (2007); Genazzani, A. R. et al. Endocrinology of menopausal transition and its brain implications.CNS Spectr. 10, 449–457 (2005).
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